Según la profesora Concepción Félez Lubelza, en julio de 1624 el maestro Gaspar Guerrero aceptó acabar el retablo de la Capilla, por lo que puede suponerse que habría piezas anteriores, como las dos pequeñas esculturas de los Santos Juanes. En 1637 es contratado Pedro de Villegas para el dorado y policromado del retablo, los marcos de unos retratos de los Reyes Católicos realizados por Pedro de Raxis, actualmente desaparecidos, y las esculturas de San Juan Bautista y San Juan Evangelista (Leg. 651. Esno. Alonso Hernández de Figueroa, Fols. 1463. F, 9.IX.1637). El retablo fue diseñado para la capilla que se ubica en la planta baja del inmueble, en el llamado Patio de la Capilla. Su traslado al Crucero Alto debió tener lugar a finales de la década de 1970 cuando éste espacio se adapta para albergar la Biblioteca General de la Universidad. Según el profesor Lázaro Gila Pedro de Villegas Gallego también trabaja en la decoración de todo el perímetro de la Capilla de la Virgen de la Antigua de la Catedral de Granada. Participa en la exposición: V Centenario del Hospital Real, 30 años sede del Rectorado de la Universidad de Granada. Noviembre de 2012 - marzo de 2013, en el crucero bajo del Hospital Real.
Retablo realizado en madera tallada y policromada, que consta de una calle única dividida en dos cuerpos. Se aprecian en la pieza elementos barrocos como los frontones partidos donde se insertan, en el cuerpo bajo, un frontón curvo cuyo centro está ocupado por una cartela con querubín y en el cuerpo alto, el escudo de España con relieves, incisiones y coronado para rematar el conjunto en el eje central, de mayor altura, al que se añade un mensulón labrado a cada lado, mientras que los extremos de ambos cuerpos cierran en pináculos escurialenses con bolas.
El tracista acentúa la plasticidad de la estructura mediante el desarrollo del entablamento en las dos alturas, retranqueado sobre las columnas del piso primero y las pilastras del segundo, acentuando así la estética barroca mientras que en la decoración destacan referentes decorativos clasicistas como grutescos con guirnaldas y querubines que se alternan con símbolos como las iniciales Y –Isabel- y F –Fernando- protagonistas en el arte y la arquitectura producidos durante el reinado de los Reyes Católicos como sus principales emblemas. Ambas letras quedan insertas en escudos coronados y decorados con enrollamientos que, como el que remata la composición en su eje axial, están dotados de una extraordinaria plasticidad en contraste con el clasicismo y sobriedad de otros elementos del retablo como las columnas de orden toscano que flanquean a ambos lados el primer cuerpo. Este se organiza en torno a un vano adintelado con molduras sobre placas superpuestas en las esquinas y en su base se asienta el sagrario, sobre el que se coloca una escultura de bulto redondo de San Juan de Dios del círculo de Pablo de Rojas, cuya localización anterior había sido la celda del santo en el Hospital Real.
En el segundo cuerpo se introdujo un lienzo con marco moldurado que representa a la Virgen con el Niño. Se trata de un depósito del Museo de Bellas Artes de Granada en 1944, obra del círculo de Pedro Atanasio Bocanegra muy similar a un lienzo del pintor granadino que se encuentra en el convento del Ángel Custodio.
El sagrario se coloca en el centro del piso bajo del retablo, dentro del hueco central. Según Sánchez-Mesa esta localización rompe la verticalidad del conjunto y apunta a su posible ubicación en un plano inferior.
La autoría de Gaspar Guerrero sobre la arquitectura de la obra queda documentada, así como su compromiso a finalizar su construcción en julio de 1624. Igualmente se conoce el trabajo de Pedro de Villegas que, contratado en 1637, realiza la policromía y el dorado. La expresividad que confiere el estofado con su diversidad cromática incide en la plasticidad de la pieza acentuando sus calidades y favoreciendo la percepción de cada recurso decorativo y constructivo con fuertes contrastes entre el dorado y el estofado de los relieves en rojo y un azul de tonalidades verdosas.
En los laterales del sagrario, bajo sendos fanales protectores, se ubican hoy dos esculturas de bulto redondo de pequeño formato que representan a San Juan Bautista y San Juan Evangelista cuya realización se data anterior a la construcción del retablo. No obstante, su añadido en hornacinas en ambos lados del retablo una vez finalizado este conlleva la realización de su policromía por Pedro de Villegas.